薩氏巨蜥體型雖大但相當會爬樹，以爬蟲、青蛙、鳥類、蛋和小型哺乳動物為食，性情膽小而容易緊張，但很容易就會變的溫馴，但也有報道稱有專業飼養員以及專業的玩家在飼養的時候被它攻擊過的歷史。因此薩氏巨蜥不適宜入門者飼養。作為食肉巨蜥，巨蜥以島上的野豬、鹿、猴子等為食，有時也會捕食弱小的同類及幼體。他們偶爾也會攻擊人類或覓食人類尸體，至2010年約有12人死于巨蜥攻擊。巨蜥的奔跑速度極快，但巨蜥很少追捕獵物，科莫多巨蜥嗅覺靈敏，會在獵物經過的路上埋伏，時機成熟再發動襲擊。獵物臨近(距離約1米遠)時，它會撲上去，先以暴力把獵物打倒在地，或咬斷獵物的后腿，在獵物無法移動后，用利齒撕開獵物的喉部或腹部，獵物因大出血而喪命。此刻，巨蜥便用鋸齒狀的利齒和強有力的腳爪，把獵物撕成碎塊，并迅速吞下大塊大塊的肉。科學家曾親眼目睹一條體重不超過50千克的雌巨蜥，竟然在17分鐘內吃完了一頭31千克重的野豬。巨蜥的胃像個橡膠皮囊，很容易擴張。成年巨蜥一餐就能吃下高達體重80%的食物。